细胞内细菌（Intracellular bacteria）的存活是造成慢性或复发性感染的主要因素，胞内菌引起的持续感染是康复中的一个严重问题。胞内菌可以逃逸免疫清除和药物杀伤，导致宿主防御或抗生素治疗的失败，这给传统抗菌药物对胞内菌的清除带来了巨大的挑战。因此，迫切需要开发新型的抗菌制剂对抗胞内菌。铁被认为是细菌在宿主细胞中生存的关键营养物质。最近研究表明，铁有助于巨噬细胞对抗细胞内菌，这与传统的"营养免疫"相矛盾。然而，铁是如何促进巨噬细胞杀伤胞内菌的机制尚不明确。近日，中国科学院生物物理研究所高利增研究员课题组在《Theranostics》上发表论文，报道了铁死亡压力可促进巨噬细胞对抗胞内菌，铁死亡有可能是宿主应对细菌感染的一种快速防御机制。
本研究中，研究人员通过构建细菌感染巨噬细胞模型，监测细胞内包括亚铁和脂质ROS的铁死亡标志的变化。结果发现在细菌感染的初期，巨噬细胞中亚铁和脂质ROS水平显著增加，在感染后期逐渐下降至正常水平；接着，研究人员向受感染的RAW264.7巨噬细胞和骨髓源巨噬细胞中加入铁死亡诱导剂（RSL3、SSZ和APAP）和抑制剂（Fer-1和DFO），以评估铁死亡压力和巨噬细胞内细菌生存能力的关系，结果发现铁死亡诱导剂可帮助巨噬细胞对抗细胞内的细菌。进一步研究发现，细菌感染初期，细胞可通过激活Nrf2/HO-1和ferritin/NCOA-4 两种铁代谢途径增加细胞内亚铁含量，并通过抑制（膜）铁转运蛋白（Ferroportin， FPN）介导的细胞内铁向胞外运输来维持细胞内亚铁水平；此外，研究人员还发现细胞内增加的亚铁可被铁转运蛋白转运至含有细菌的囊泡中，并在囊泡内诱导细菌发生铁死亡。在感染的后期，铁死亡压力逐渐恢复至正常水平。最后，研究人员通过细菌感染小鼠模型发现用铁死亡诱导剂（SSZ）增加铁死亡压力可成功抑制受感染小鼠体内的细菌活力。
综上，铁死亡压力可以通过铁转运蛋白从细胞质传导至细菌囊泡中，引发胞内菌铁死亡，使得巨噬细胞快速清除细菌。这种抗菌效应可有效抑制胞内菌，但对巨噬细胞无害。因此，针对铁死亡压力的调节可能是治疗细胞内病原体感染的一种潜在策略。
图：巨噬细胞通过铁转运蛋白（FPN）将铁死亡压力传递至胞内细菌，引发细菌发生铁死亡。
中国科学院生物物理研究所高利增研究员为本文通讯作者，扬州大学联合培养研究生马若楠、房灵为文章的共同第一作者。该研究获得国家自然科学基金、国家重点研发计划等项目支持。
参考文献：
Ruonan Ma, Ling Fang, Lei Chen, Xiaonan Wang, Jing Jiang, Lizeng Gao. Ferroptotic stress promotes macrophages against intracellular bacteria.Theranostics. 2022, 12(5):2266-2289.
文章链接：https://www.thno.org/v12p2266.htm
（供稿：高利增研究组）
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