叶克穷研究组与合作者发现
蛋白质通过双重结构行使毒药和解药功能

　　2024年11月1日，中国科学院生物物理研究所叶克穷研究组和北京生命科学研究所杜立林研究组合作，在《PNAS》在线发表两篇相关论文，题为“A meiotic driver hijacks an epigenetic reader to disrupt mitosis in noncarrier offspring”和“Structural duality enables a single protein to act as a toxin-antidote pair for meiotic drive”。该研究在裂殖酵母中发现一种新型杀手基因tdk1，并揭示其蛋白质产物控制细胞生存的分子和结构机制。

　　杀手减数分裂驱动因子(killer meiotic driver，KMD)是一类自私的遗传元件，能杀死在减数分裂中不携带该基因的配子，从而增加自身传递给后代的几率。该研究在裂殖酵母中发现tdk1是一种新型杀手基因。杀手基因通常需要毒药和解药两个组分来实现选择性杀伤。然而tdk1只表达一种蛋白质产物，该蛋白质通过结构变化可以同时充当毒药和解药，从而代表一种新机制。

　　裂殖酵母主要以单倍体形式进行无性繁殖，但在饥饿的情况下也可以进行有性繁殖。在有性繁殖期间，不同性别的单倍体细胞融合形成双倍体，然后经过减数分裂形成四个单倍体孢子。在营养生长和减数分裂期间，Tdk1蛋白质形成无毒性的四聚体结构。但在孢子中，Tdk1 靠近羧基的区域会转变为毒性的六聚体构象，并和乙酰化组蛋白阅读器Bdf1 结合。毒性Tdk1还能形成超分子聚合体，在有丝分裂过程中阻止染色体的分离，杀死不携带tdk1基因的孢子。但在携带tdk1基因的孢子，萌发过程中新合成的Tdk1能拆解这些有毒的超分子聚合体，从而发挥解毒药的作用。

　　总之，该研究发现了一种新型自私遗传元件，并揭示其单一蛋白质产物利用结构双重性同时实现毒药和解药功能的分子和结构机制。

　　该研究由中国科学院生物物理研究所和北京生命科学研究所合作完成，叶克穷研究员、杜立林研究员和华余博士为论文的通讯作者，华余博士、张建秀博士、杨曼芸和张凡一为论文的共同第一作者。该研究得到了国家自然科学基金委、中国科学院、国家重点研发计划、北京生命科学研究所和清华大学生物医学交叉研究院等的资助。

图：左边的模型显示Tdk1同时作为毒药和解药控制裂殖酵母孢子的有丝分裂，右边显示Tdk1毒性和非毒性的结构。

　　文章链接：

https://doi.org/10.1073/pnas.2408347121

https://doi.org/10.1073/pnas.2408618121

（供稿：叶克穷研究组）